Siden penicillin slog igennem i 1940’erne, har antibiotika været vidundermidlet, der med ét slag forvandlede infektioner fra en potentiel dødsdom til en trivialitet og stadig redder millioner af liv hvert år.
Men det kan snart være slut.
Bakteriers resistens mod antibiotika er en tikkende bombe under folkesundheden i hele verden.
Hver gang vi tager en antibiotikakur, bliver bakterierne bedre til at modstå de midler, som før slog dem ihjel. Det tvinger lægevidenskaben til hele tiden at udvikle nye midler, som bakterierne endnu ikke har lært at forsvare sig imod. Det er et våbenkapløb, som bliver stadig hurtigere, dyrere og sværere, og faktisk er vi ved at tabe. I værste fald bliver vi slået tilbage til den tid, hvor selv en betændt neglerod kunne slå os ihjel.
Den overraskende redning kan være en anden af menneskehedens gamle fjender: virus.
Dybt i lægevidenskabens glemmebog finder man de såkaldte bakteriofager – bakteriedræbende virus. For et århundrede siden var de et lovende middel mod infektioner indtil før penicillinen erobrede scenen og opmærksomheden. De er overalt i naturen og har siden tidernes morgen levet af at inficere og dræbe bakterier.
”I modsætning til antibiotika, som dræber mange forskellige bakterier, er bakteriofager skabt til kun at dræbe én helt bestemt bakterie meget effektivt. Det har både nogle enorme fordele og ulemper,” siger Frederik Cold, der er læge på Herlev Hospital og derudover forsker på Hvidovre Hospital og Københavns Universitet. Som en af få i Danmark forsker han i medicinsk brug af bakteriofager.
Ulemperne vender han tilbage til, men fordelene er åbenlyse. Bakteriofagernes målrettede angreb på en specifik uønsket bakterie betyder, at man slipper for mange af de skadelige bivirkninger, som antibiotika har. Vigtigst af alt, så har sygdomsbakterier ikke udviklet udbredt resistens mod dem, som de har gjort mod de meget brugte antibiotika. Det kan være nøglen til at afværge den truende sundhedskatastrofe, verden står over for.
Antibiotika-apokalypsen
Den accelererende antibiotikakrise er en af de alvorligste trusler mod den globale folkesundhed.
Ifølge en ny analyse fra Oxford Universitet døde 1,2 millioner mennesker i 2019 direkte af antibiotikaresistente bakterier – mere end både AIDS og malaria – og var indirekte skyld i op mod 4,9 millioner dødsfald.
Problemet er stærkt stigende og har efterhånden bredt sig fra lavindkomstlande til EU, hvor især Sydeuropa er hårdt ramt med mere end 30.000 årlige dødsfald. Skandinavien er nu blandt de sidste bastioner, hvor antibiotika stadig holder stand mod bakterierne.
”I Danmark er vi endnu ikke tæt på at løbe tør for effektive antibiotika, men det er de allerede nogle steder i verden. I Sydeuropa ses infektioner, hvor selv de mest effektive antibiotika, som vi ellers gemmer til de værste tilfælde, ikke virker,” siger Frederik Cold.
I Indien og Afrika, hvor infektionssygdomme er udbredte og sundhedssystemerne mindre robuste, er lungebetændelse og blodforgiftning på grund af resistens på vej til at blive lige så dødelige, som før antibiotika kom i brug, og gamle kendinge som tuberkulose og pest har fået et comeback.
I en ildevarslende analyse af resistens-truslen for det britiske National Health Service vurderer forskere, at levealderen både i Storbritannien og globalt ville falde med 20 år, hvis antibiotika pludselig holdt helt op med at virke.
Det ville betyde enden på moderne lægevidenskab, som vi kender den, konkluderer eksperterne. Alt fra kræftbehandlinger til kejsersnit og alle andre operationer ville være for farlige at udføre uden antibiotika, og helt almindelige sygdomme som lungebetændelse og blærebetændelse ville blive livsfarlige igen.
Der findes mange forskellige antibiotika, og det er trods alt ikke realistisk, at alle pludselig svigter på én gang. Men vi er langsomt, men sikkert ved at tabe resistenskampen, ét antibiotikum ad gangen, forudser bl.a. WHO.
”Det er svært at spå om hvor hurtigt antibiotikaresistens bliver et stort problem i behandlingen af danske patienter. Vi ved ikke hvornår, men det er helt uundgåeligt, at det vil ske, og at det vil have voldsomme konsekvenser – også i Danmark. Den fremtid er vi nødt til at forberede os på, og lige nu er bakteriofager et godt bud på et langsigtet alternativ,” siger Frederik Cold.
Så hvorfor begynder vi ikke at bruge bakteriofag-behandling med det samme? Og hvorfor gjorde vi det ikke for længe siden, hvis bakteriofager ikke er en ny opdagelse?
Glemmebogen i Georgien
Lige ned til Mtkvari-floden i Georgiens hovedstad, Tbilisi, i den del af byen, som blev bygget mens Tbilisi var et af Sovjetunionens vigtigste videnscentre, ligger George Eliava-Instituttet. Hertil valfarter dagligt patienter fra hele verden, hvis lidelser den moderne lægevidenskab har opgivet at behandle.
I de gamle lokaler er række efter række af køleskabe fyldt med tusindvis af glas, og på hver af dem står der med georgiske tegn, hvilken bakterie netop denne bestand af bakteriofager kan kurere. Mange af glassene er ældre end de læger, som arbejder her. Bakteriofagterapi er nemlig ikke noget nyt påfund.
I 1920’erne var bakteriofager for en kort stund menneskehedens mest lovende middel mod bakterie-infektioner, indtil penicillin blev opdaget i 1928. Da penicillin senere viste sig at være nem og effektivt i brug, og billig masseproduktion kom i gang i 1940, blev de mere besværlige bakteriofager helt opgivet. Undtagen ét sted.
I Sovjetunionen havde man ikke adgang til vestlig teknologi og fortsatte derfor med at udvikle bakteriofager – især på Eliava-instituttet i Tbilisi, som var et af verdens første og førende centre for bakteriofag-forskning.
”Bakteriofager blev glemt bag jerntæppet i 50 år, før resten af verden genopdagede dem. De blev brugt i Østblokken i mange år, og selv om forskningen gik i stå på et tidspunkt, fortsatte behandlingerne. Så man har årtiers klinisk erfaring, men mangler den dybere medicinske forståelse og solid forskning,” siger Frederik Cold.
De politiske og sproglige barrierer under Den Kolde Krig betød, at sovjetiske forskere længe var bagud med antibiotika, mens Vesten aldrig fik adgang til Østens viden om bakteriofager.
Næsten al dokumentation og forskning i bakteriofag-behandling blev udgivet på russisk og georgisk, og først da en georgisk forsker fra Eliava-instituttet i 2008 oversatte og genudgav et udvalg af gamle artikler på engelsk, begyndte den internationale videnskab at få øjnene op for potentialet.
I dag strømmer forskere til Tbilisi for at tage prøver af den gamle bakteriofag-samling, og læger sender bud efter bakteriofag-blandinger herfra i et sidste forsøg på at redde patienter med uhelbredelige antibiotikaresistente infektioner. Bakteriofag-forskning har fået en global genfødsel.
I Frankrig, Belgien og USA er forskere de sidste par år begyndt at interessere sig for bakteriofagers medicinske potentiale, og i Polen har man for nylig genåbnet et gammelt bakteriofag-institut, som var aktivt i kommunisttiden.
Tarmfloraen set i et nyt lys
Som verdensførende i mikrobiologi og dna-teknologi har danske forskere været involveret i at dna-sekventere og katalogisere arter af bakteriofager. Men man har slet ikke interesseret sig for dem behandlingsøjemed.
Da Frederik Cold i 2019 forskede i fæces-transplantationer og tarmsystemets mikroflora i samarbejde med en gruppe mikrobiologer på KU, hørte han, at en af afdelingens forskere Nikoline Olsen sendte bakteriofager til australske læger. Som et sidste forsøg på at redde en 7-årig pige med en multiresistent bakteriel knogleinfektion, der risikerede amputation, bad de om hjælp til at finde en bestemt bakteriofag.
”Dengang anede jeg ikke, at bakteriofager var noget man anvendte medicinsk. Det havde jeg aldrig hørt om. Det er nærmest et helt nyt felt inden for medicin, selv om det også er gammelt.”
I sidste ende lykkedes det lægerne i Australien at bruge en dosis bakteriofager sendt fra Israel, der tilsyneladende kurerede infektionen og reddede pigens ben.
For Frederik Cold kastede det et helt nyt lys over den tarmflora, han forskede i. Han opdagede, at tyske forskere som et eksperiment for nylig havde filtreret en fæces-transplantation, så kun en helt ren væske uden bakterier blev overført. Overraskende nok virkede behandlingen alligevel og kurerede clostridium-infektionen – i øvrigt en sygdom der typisk skyldes, at antibiotika har ødelagt tarmfloraen.
Eksperimentet tydede på, at gavnlige bakteriofager og ikke bakterier, som hidtil troet, stod for effekten.
”Fæcestransplantation er et meget nyt felt, så der er stadig meget, vi ikke forstår, men det ser allerede ud til, at det ikke kun er bakterierne, men også bakteriofagerne, der står bag de gavnlige effekter,” siger Frederik Cold.
Derfor kastede han sig over forskning i bakteriofag-behandling af mennesker, som en af få i Danmark. Det er kun tre år siden, men internationalt er udviklingen begyndt at gå stærkt.
”Siden jeg skrev den første danske artikel om emnet i 2019, er der sket rigtig meget rundt omkring i verden. Det er gået stærkt lige pludselig. Store studier af bakteriofag-behandlingens sande effekt er sat i gang, og store bakteriofag-centre er åbnet i Europa, USA, Israel og Australien. Man er altså ved at sætte behandlingen i system og lave noget af den solide forskning, som der manglede i de gamle klinikker i Østblokken,” siger Frederik Cold.
Bagsiden af bakteriofagen
Ud over at antibiotika simpelthen var langt mere effektivt og lettere at masseproducere, var der også andre gode grunde til at opgive bakteriofag-behandling tilbage i 1940’erne. Bakteriofager er som andre virus ekstremt små sammenlignet med bakterier eller penicillin-svampe og svære at se og studere, især med datidens teknologi.
”Bakteriofager var nærmest ren mystik dengang. Man anede ikke, hvad der foregik og havde ingen forudsætninger for at forstå det. Så man handlede meget i blinde og har garanteret også givet masser af behandlinger, som ikke virkede, eller hvor der kom giftstoffer med,” siger Frederik Cold.
Uden moderne teknologi og viden på dna- og celle-niveau var det ikke muligt at dokumentere processerne, udføre ordentlige studier eller leve op til de stigende krav til dokumentation og sikkerhed for lægemidler i Vesten.
”Du skal vide alt om hvordan et lægemiddel virker. De kemiske og biologiske mekanismer, den kliniske effekt, bivirkninger, samspil med andre midler, med forskellige sygdomme osv. Der er af gode grunde helt ekstremt mange krav til dokumentation og sikkerhed for lægemidler,” siger Frederik Cold.
Efter Sovjetunionens sammenbrud fortsatte brugen af bakteriofager i den tidligere østblok, særligt i Georgien, hvor Eliava-instituttet lå.
”Også i Polen blev bakteriofager også stadig brugt til at behandle særligt besværlige infektioner. Men det sluttede, da de i 2004 kom med i EU, hvor medicinske behandlinger skulle efterleve nye sikkerheds- og dokumentationskrav. Det kunne bakteriofagerne ikke,” siger Frederik Cold.
Efter at EU indførte nye retningslinjer for eksperimentel behandling har Universitet i Wroclaw fået en særlig tilladelse til at genoptage forskningen og genoprettet en hel afdeling specialiseret i bakteriofager.
Men det polske eksempel illustrerer også, hvorfor bakteriofager ikke er klar til at blive rutinemæssigt udskrevet til patienter endnu.
”Det er simpelthen for besværligt at udføre kliniske forsøg i bakteriofager efter de standarder, vi normalt efterlever i lægevidenskaben. Og lige så svært bliver det efterfølgende at masseproducere dem og bruge dem til behandling i praksis,” siger Frederik Cold.
Ulempen ved bakteriofager er – akkurat som fordelen – at de går specifikt efter én bestemt bakterie. Hvor antibiotika dræber mange typer af bakterier, som ikke har udviklet resistens, vil det kræve et arsenal af mange tusinde arter af bakteriofager at bekæmpe de mange tusinde arter af bakterier, som vi bliver syge af.
Når lægerne på Eliava-instituttet udskriver bakteriofager som behandling, er det i praksis en cocktail af mange forskellige, og hvis ingen af dem viser sig at virke på præcis den bakterie, patienten har, så har det ingen effekt. Det problem skal løses, før bakteriofager kan blive en pålidelig behandlingsform.
”Du skal forestille dig, at i stedet for at udvikle ét lægemiddel, som du kan nærstudere kemisk, biologisk, medicinsk og til sidst teste på tusindvis af folk, så skal du udvikle tusindvis af lægemidler, før du har et tilstrækkeligt arsenal til almen behandling,” siger Frederik Cold.
Både praktisk og økonomisk er det svært at se, hvordan man skal dokumentere og teste effekten af så mange bakteriofager, hvis det skal gøres enkeltvis efter de metoder, vi normalt bruger til lægemidler, forklarer han.
”Jeg ved ikke, hvor mange milliarder Novo bruger på at udvikle bare ét lægemiddel til et niveau, hvor det kan testes bredt og måske blive godkendt til brug. Der er ingen chance for, at man kan gennemføre en proces i den skala for alle bakteriofager.”
Derfor mener Frederik Cold, at der skal flere ændringer og indsatser til for at løfte viden inden for bakteriofager til et punkt, hvor det kan undersøges og testes på lige fod med andre lægemidler og måske en dag ligefrem kunne udvikles kommercielt.
Et medicinsk sisyfos-arbejde
Foruden de gamle klinikker i Tbilisi og Wroclaw, som laver eksperimentelle behandlinger af patienter, som ikke kan hjælpes med de tilgængelige behandlinger i vesten, så er der flere steder i verden, hvor man for nylig er begyndt at forske i bakteriofager med moderne metoder.
Forskningen er længst i Bruxelles, hvor Queen Astrid Military Hospital og den nærliggende NATO-klinik har masser af erfaring i soldater med resistente infektioner fra hele verden. I Lyon bruger man bakteriofager til at forhindre infektioner i forbindelse med bl.a. operation for kunstige hofter. I Danmark er der endnu ikke anvendt bakteriofagterapi på mennesker, men mikrobiologer og dna-eksperter har arbejdet med at kortlægge bakteriofager og bakterier – bl.a. for at hjælpe landbruget med at forstå, fremme og bekæmpe gode og dårlige mikroorganismer i deres afgrøder.
Allerede lige nu eller i den allernærmeste fremtid kan det være realistisk at bruge bakteriofager til at behandle specifikke sygdomme, som vi ved ofte skyldes bestemte bakteriestammer – såsom mavesår og acne. Det vil både løse resistensproblemet og være mere skånsomt for patienterne. I dag bliver mange ramt af alvorlige mavesygdomme, fordi antibiotikabehandlingen dræber alle de vigtige bakterier i deres tarmflora.
Men Frederik Cold påpeger, at der udestår et enormt arbejde, før bakteriofager i stor skala kan blive en del af moderne medicinske behandlinger.
Erfaringerne fra Sovjet-tiden er meget spredte, og skal bakteriofag-behandlingerne leve op til nutidens krav om dokumentation og effekt, er forskningen nødt til at starte helt forfra på det eksperimentelle plan.
Bakterier muterer konstant, og det gør bakteriofager også. At registrere og katalogisere hver eneste af dem, mens de hele tiden bliver flere, samt kortlægge, hvilke bakteriofager der dræber hvilke bakterier, er en sisyfosopgave, som kan vise sig uoverstigelig.
Den nyeste forskning og teknologi inden for dna-sekventering, der bl.a. er udviklet i Danmark, har heldigvis betydet, at et stort dna-baseret bakteriofag-katalog er inden for rækkevidde. Det næste skridt, med fysisk produktion og opbevaring af tusindvis af bakteriofager på hospitalernes medicinlagre, bliver dog stadig svært.
Regler og procedurer blokerer
Før forskningen kan komme op i det gear, der er nødvendigt for at løfte bakteriofager ind på hospitalsgangene, skal endnu en forhindring forceres: Regler.
Lægemidler er ekstremt tæt reguleret for at sikre effekt og sikkerhed. Og da levende bakteriofager er en helt anden størrelse – også rent bogstaveligt – end molekyler og kemiske lægemidler, falder de helt ved siden af det eksisterende regelsæt.
”Ligesom i de fleste lande har Danmark ingen klare regler om bakteriofag-terapi endnu. Da jeg første gang henvendte mig til myndighederne om det i 2018, havde de endnu ikke forholdt sig til bakteriofager, men henviste til EU-regler, som kan fortolkes ret forskelligt,” siger Frederik Cold, der endnu ikke har lavet kliniske forsøg med bakteriofager, men håber at komme i gang med det i Danmark i de kommende år.
”Håbet er forskere, klinikere og myndigheder sammen kan finde en gylden middelvej for regulering af området, så det hverken bliver for bøvlet til at være muligt eller giver køb på sikkerhed og dokumentation.”
EU har taget det første skridt ved at åbne for særlige tilladelser til eksperimentelle forsøg med bakteriofager. Men hvis forskningen skal komme i gang i større skala, er det ikke nok med enkelte lokale tilladelser. Det kræver et komplet EU-regelsæt, hvor hver enkelt bakteriofag ikke betragtes som et individuelt lægemiddel, vurderer Frederik Cold.
”Inden for lægemidler er man vant til at arbejde med enkelte molekyler, der kan produceres helt standardiseret. Det er nemt at se og måle effekten af eksempelvis 500 milligram paracetamol, både i en kemisk skala og i en klinisk kontekst,” siger Frederik Cold.
Paracetamol – kendt fra bl.a. Panodil – er det simple molekyle C8H9NO2, der nemt kan produceres syntetisk i et laboratorium med samme resultat hver gang, mens en samling levende bakteriofager skal avles på og er sværere at dosere og lave eksperimenter med efter samme procedurer.
Disse besværligheder – og dét, at det ikke er ét lægemiddel, men en hel kategori – er lig med høje omkostninger. Fordi man skal bruge et helt arsenal af bakteriofager, før de bliver bredt anvendelige, går der et stykke tid, før det kan blive profitabelt og interessant for private virksomheder. Udviklingen kan kun komme videre, hvis det offentlige ser en grund til at investere først.
”En af de største finansieringskilder til forskning i bakteriofager er i dag det amerikanske militær. De har meget erfaring med alvorlige resistente infektioner fra Irak og andre steder, som deres soldater ikke kunne kureres for. De har fået øje på, at det kan blive et strategisk problem, at bakterielle infektioner lige pludselig ikke længere kan kureres,” siger Frederik Cold.
Nødvendig vej kan være dyr og svær
Selv hvis det amerikanske militær og andre offentlige pengekasser finansierer forskningen indtil et punkt, hvor en række bakteriofager kan blive godkendt til almindelig brug, er det ikke sikkert, at det nogensinde bliver forretningsmæssigt bæredygtigt.
”Alle er enige om, at der er et enormt potentiale, hvis vi kan få mere viden om, præcis hvordan vi bedst anvender det i praksis, og ikke mindst hvordan vi producerer det. For så længe vi Ikke kan masseproducere bakteriofager, er det enormt omkostningstungt,” siger Frederik Cold.
Meget forsimplet sagt bruger lægemiddelindustrien typisk enorme summer på at udvikle masser af midler, indtil de finder ét effektivt stof, som kan masseproduceres – og tjene alle investeringerne hjem. Men bakteriofager er levende virus, ikke et kemikalie, som uden videre kan masseproduceres i præcis kvalitet uden variation.
Skal den forhindring forceres, kræver det eksempelvis at moderne genteknologi kan ændre på bakteriofagerne, så de nemmere kan produceres og opbevares, eller så de kan ramme flere forskellige typer bakterier. Måske bliver det endda muligt en dag kunstigt at frembringe præcis den bakteriofag, man skal bruge til at kurere en bestemt infektion. Ingen af de scenarier er dog teknologisk inden for rækkevidde endnu.
En mere indirekte løsning, som et amerikansk forskerhold lige nu arbejder på, er at isolere det enzym, bakteriofager bruger til at gennembryde bakteriernes cellevæg med, og teste det mod andre bakterier. Lykkes det, kunne det blive en genvej til at høste bakteriofagernes fordele uden at skulle bøvle med levende bakteriofager som medicin. Enzymet kunne i så fald masseproduceres syntetisk ligesom anden medicin.
Men selv hvis det lykkes industrien at omstille sig til at producere hundredvis af bakteriofager i stedet for nogle få syntetiske midler, kræver det en lige så stor omstilling i sundhedsvæsnet, hvis det skal bruges lige så bredt som antibiotika, forklarer Frederik Cold.
”Hospitalerne skal have tusindvis af bakteriofager på køl. De skal lynhurtigt og sikkert kunne identificere den præcise bakterie i en patient og straks kunne skaffe den helt rigtige bakteriofag og give den til patienten i tide. Det bliver ikke nemt,” siger Frederik Cold.
Truende sundhedskatastrofe kræver nye svar
I sidste ende er bakteriofag-behandling både dyrt og langsommeligt at udvikle. På kort sigt er bakteriofagerne kun egnet til behandling af enkelte sygdomme. Og selv hvis det senere lykkes at udvikle dem, så de kan bruges lige så bredt som antibiotika, vil det stadig være dyrere, mere besværligt og mindre effektivt.
Alligevel, mener Frederik Cold, er der to fremtidsscenarier, som tvinger os til at give det et forsøg.
Det ene er den potentielt lyse fremtid, hvor bakteriofager giver os bedre behandlinger og færre bivirkninger end i dag. Det andet er den sundhedsmæssige katastrofe, de kan være med til afbøde, selv hvis ønskescenariet aldrig materialiserer sig.
”Hvis vi om 20-30 år løber helt tør for antibiotika, er vi jo nødt til at finde nye behandlinger. I dag er det måske uprofitabelt for industrien at satse på bakteriofager, men hvis vi ikke formår at udvikle nye behandlinger, vil det også forretningsmæssigt give mening at udvikle det her massivt og sætte det i system,” siger han.
I et ideelt scenarie lykkes det i fremtiden at skabe viden, teknologi, produktionsapparat, logistik og lægefaglige procedurer til hurtigt og effektivt at behandle mange bakterielle infektioner med bakteriofager, så vi får et endnu bedre våben mod infektioner end antibiotika.
Frederik Cold er på det rene med, at det vil være en lang og besværlig proces, der ikke nødvendigvis fører til lige så bredt anvendelige behandlinger, som vi har i dag. Men som WHO påpeger, er resistens-krisen en alvorlig trussel mod menneskeheden, som kalder på nye svar.
”Antibiotika-resistens truer selve kernen af moderne medicin og vores modsvar til truslen fra infektionssygdomme,” lyder indledningen til WHO’s globale handlingsplan mod antibiotikaresistens. En af organisationens eksperter på området, professor Otto Cars, beskriver udviklingen som “en stille tsunami, der eroderer de søjler, al moderne medicin er bygget på.”
Bakteriofager er ikke det eneste tænkelige svar på lægevidenskabens eksistentielle trussel. Det er muligt, vi kan bremse antibiotikaresistensens fremmarch og udskyde det tidspunkt, hvor skibet synker. Men i mellemtiden er vi nødt til at bygge en redningsflåde til den dag, det skulle ske.
”Der kan også være andre teknologier. Men hvis vi skal klare os i en verden, hvor antibiotika ikke længere virker effektivt, er bakteriofager måske vores mest lovende alternativ. Vi er nok nødt til at satse på det – også for det negative scenaries skyld,” siger Frederik Cold.
